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3,4 - 亚甲二氧基甲基苯丙胺（MDMA，也被称为 “莫莉” 或 “摇头丸”）在作为创伤后应激障碍（PTSD）的心理治疗辅助手段方面展现出潜力。但MDMA 作为一种安非他命类似物，也容易被误用和滥用，这对于治疗 PTSD 患者而言是一个重要的风险考量。

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2025年7月24日，斯坦福大学Matthew B. Pomrenze研究团队，在Molecular Psychiatry杂志发表题为《5-HT2C receptors in the nucleus accumbens constrain the rewarding effects of MDMA》的文章，研究探讨了MDMA的奖励效应与亲社会效应的神经机制，发现伏隔核（NAc）中的5-HT₂C 受体通过限制多巴胺（DA）释放来抑制其成瘾性，而亲社会效应由5-HT₁B 受体介导，二者机制分离。通过条件性敲除 DAT 和 SERT、微透析及 photometry 等实验，证实 MDMA 通过 5-HT 转运体（SERT）释放的 5-HT 可限制 DA 释放，SERT 敲除或 5-HT₂C 受体拮抗剂可增强其条件性位置偏好（CPP）和 DA 释放。此外，(R)-MDMA被预测具有亲社会效应且成瘾性低，为临床应用提供参考。

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MDMA 对社交行为和奖励效应的差异性影响

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首先，作者通过三箱社交测试（3-CT）和条件性位置偏好（CPP）实验，对比 MDMA、芬氟拉明（FEN）和甲基苯丙胺（METH）对社交行为和奖励效应的影响，并结合纤维光度法检测伏隔核（NAc）中多巴胺（DA）和 5 - 羟色胺（5-HT）的释放情况。结果显示，社交行为方面，7.5 mg/kg 和 15 mg/kg MDMA、10 mg/kg FEN 均能显著提高社交偏好，而 2 mg/kg METH 无此效果。在奖励效应方面，15 mg/kg MDMA 和 2 mg/kg METH 能诱导显著的 CPP，7.5 mg/kg MDMA 和 10 mg/kg FEN 则不能。METH 引发的 NAc DA 释放量最大，15 mg/kg MDMA 次之，7.5 mg/kg MDMA 和 FEN 较低；MDMA 引发的 NAc 5-HT 释放量远高于 METH。这些数据共同表明，MDMA 和 METH 在社交能力与强化效应方面的可分离效应，与伏隔核中多巴胺（DA）和 5-HT 的差异性释放相关。

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MDMA 诱导的多巴胺释放和奖励效应依赖多巴胺转运体（DAT）

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接下来，作者通过钙成像、纤维光度法、微透析和 CPP 实验，探究 DAT 在 MDMA 诱导的 DA 释放及奖励效应中的作用。结果显示，高剂量（15 mg/kg）MDMA 仅轻微增加 VTA 多巴胺神经元的钙瞬变频率，对 GABA 神经元影响不显著；吗啡可显著增加钙瞬变频率及 NAc DA 释放。DAT 条件性敲除（cKO）显著减少 MDMA 诱导的 NAc DA 释放（微透析和纤维光度法均证实），并破坏 MDMA 的 CPP 效应；可卡因在 DAT cKO 小鼠中也无法诱导 DA 释放和 CPP。这些数据证实，多巴胺转运体（DAT）已从酪氨酸羟化酶（TH）神经元中功能性缺失，且可卡因与 MDMA 通过相同的机制产生强化效应。

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伏隔核中 5-HT₂C 受体调节 MDMA 的奖励效应和多巴胺释放

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之后作者通过 SERT 条件性敲除、伏隔核内药物注射结合 CPP 和纤维光度法，探究 5-HT 系统对 MDMA 奖励效应及 DA 释放的调控机制。结果显示，SERT cKO 小鼠中，MDMA 的亲社会效应消失，但 5 mg/kg MDMA 即可诱导 CPP（野生型需 15 mg/kg）。注射 5-HT 再摄取抑制剂（艾司西酞普兰）或 5-HT₂C 受体拮抗剂（SB242084）可增强 MDMA 的 CPP 效应和 NAc DA 释放，而 5-HT₁B 受体拮抗剂（NAS-181）无此作用。以上结果表明，MDMA 与NAc中的 5 - 羟色胺转运体（SERT）相互作用，导致 5 - 羟色胺（5-HT）释放，进而激活 5-HT₂C 受体以调节多巴胺（DA）的释放。

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（R）-MDMA 具有亲社会效应且成瘾性低

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最后作者通过纤维光度法、CPP 和三箱社交测试，评估（R）-MDMA 对 NAc 中 DA 和 5-HT 释放的影响及其行为效应。结果显示，（R）-MDMA 的 DA 释放呈剂量依赖性，但即使 40 mg/kg 时释放量仍低于成瘾阈值，且无 CPP 效应。这些结果表明，20 mg/kg 的（R）-MDMA 与低剂量（7.5 mg/kg）的（±）-MDMA 类似，没有显著的强化作用。另一方面，作者预测（R）-MDMA 在诱导亲社会行为的剂量下仍能保留其释放 5 - 羟色胺的特性。作者记录了注射 20 mg/kg（R）-MDMA（腹腔注射）后伏隔核中的 5 - 羟色胺释放情况，发现其释放量在统计上与 7.5 mg/kg（±）-MDMA 诱发的释放量相当（且在数量上更高）。5 - 羟色胺释放量的增加表明，20 mg/kg 的（R）-MDMA 尽管没有强化作用，但具有很强的亲社会效应。在三箱社交测试（3-CT）中，20 mg/kg 的（R）-MDMA 引发的社交偏好显著高于生理盐水组，且在数量上高于 7.5 mg/kg（±）-MDMA 诱导的社交偏好。综上所述，这些数据表明，（R）-MDMA 在一定剂量范围内具有亲社会效应但无强化作用，因此可能具有较低的滥用潜力。

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总结

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MDMA 是一种很有前景的心理治疗辅助药物，尽管其滥用倾向低于其他安非他命类似物，但仍广为人知。虽然 MDMA 释放多巴胺（DA）的强化特性与甲基苯丙胺（METH）相当，但通过 5 - 羟色胺转运体（SERT），MDMA 释放 5 - 羟色胺（5-HT）的效力要强得多。在主要的奖励中枢伏隔核（NAc）中，MDMA 介导的 5-HT 释放通过激活 5-HT₁B 受体驱动亲社会行为。

作者假设，与 METH 相比，这种亲社会机制导致 MDMA 的强化特性降低，并且作者使用一系列检测方法来预测（R）-MDMA（一种处于临床研发阶段的新型致幻剂）的亲社会效应与滥用相关效应之间的平衡。通过体内 GRAB-DA 光度法测量发现，伏隔核的 DA 释放量与 MDMA（7.5 和 15 mg/kg，腹腔注射）和 METH（2 mg/kg，腹腔注射）诱导的条件性位置偏好（CPP）成比例增加。通过使用 DAT 和 SERT 的条件性敲除（cKOs）、微透析和光度法，作者发现 MDMA 释放的 5-HT 通过在伏隔核中的作用来限制 MDMA 释放的 DA，而不是作用于腹侧被盖区的多巴胺能细胞体。SERT 条件性敲除使产生 CPP 所需的 MDMA 剂量降低了三倍。通过向伏隔核内输注 5-HT 再摄取抑制剂（艾司西酞普兰，以阻止 MDMA 与 SERT 相互作用）或 5-HT₂C 受体拮抗剂（SB242084），可重现这种增强的 MDMA-CPP 效应和增加的 DA 释放，但 5-HT₁B 受体拮抗剂 NAS-181 则无法做到这一点。

这些数据表明，MDMA 的低滥用潜力与其亲社会效应由不同的机制介导。通过这一系列检测方法预测，（R）-MDMA 具有亲社会效应且滥用潜力低。

局限性

1. 在小鼠中使用的简单行为测定方法[如三箱社交测试（3-CT）和条件性位置偏好（CPP）]，不太可能完全模拟人类社交行为和药物误用模式的全部范围。

2. 神经递质释放的光度测量可能存在局限性，一方面是对单一神经递质缺乏特异性，另一方面是检测到的瞬变信号与神经递质释放动力学之间的关系尚不明确。

3. 尽管本文所描述的机制可能适用于 MDMA，但 5 - 羟色胺能系统对多巴胺释放的调节可能要复杂得多，且具有脑区特异性。有必要同步开发临床前和临床生物标志物检测方法以及简单的行为读数，以最大限度地提高这些筛选工具的预测能力。

原文链接

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https://doi.org/10.1038/s41380-025-03128-4

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